抗肿瘤ldquo医学rdquoPD-1撞到天花板了？
其中，K药联合蔡威瑞伐替尼治疗初诊肝癌的ⅲ期临床试验结果，与瑞伐替尼单药治疗相比，并未明显延长患者生存期，也未明显缓解肿瘤进展或死亡。
另一项K+化疗治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的III期临床试验不符合双重主要终点。
这意味着K药ldquoPass rdquo宣告失败。
此前，K药在小细胞肺癌、肝癌、胃癌等领域接连碰壁。根据默沙东2021年财报数据，公司RD投资为122.45亿美元，较2020年下降9%。业内分析，这与k药RD管道覆盖所有可能适应症后，扩张空间越来越小有关。
作为免疫治疗PD-1赛道的领跑者，K药近年来的销量增速让业界和投资者兴奋不已。2022年第一季度，该产品营收超过48亿美元，创下新高，第二季度继续增长至52.52亿美元，意味着该产品半年营收已经超过100亿美元。
然而这样的战绩并没有帮助K药稳住ldquo王rdquo王座。
辉瑞的新冠肺炎疫苗Comirnaty以220.75亿美元成交，成为新药王，老药王修美乐也以100.99亿美元ldquoWin rdquo，排在K药之前的是100.61亿美元。让这个K药的ldquo王rdquo如果道路再坎坷，必然会走向ldquo玉笙，何生亮rdquo感觉。
对于K药来说，更多适应症的批准也是稳固地位，增加收益的关键。只是到了现在，似乎他们已经开始后劲不足了。因此，新一代ldquo，备受世人青睐；王rdquo你这么快就勃然大怒了吗？
ldquo豁免之王rdquo也焦虑
根据默沙东的公开资料，他们的代号是ldquoKEYNOTE-921 rdquo；临床试验是K药物联合化疗治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的研究。公开资料显示，受试者为1030人，未接受过化疗，但病情已进展或对下一代激素药物不耐受。他们接受了2年左右的治疗，主要终点呈轻微改善趋势，但没有达到预设目标。
这是K药在前列腺癌领域第二次受挫。年初，K药物联合PARP抑制剂Lynparza的III期研究刚刚被默沙东终止，原因是未达到主要终点，3至5级不良事件的风险增加。
根据默沙东的公告，本次试验的具体数据以及K药代码LEAP-002联合伐替尼治疗不可切除肝癌的试验将在不久后的医学会议上公布。
PD-1作为获批产品最成功的免疫检查点抑制剂，已经成为免疫治疗的基石，包括ldquo抗癌药rdquo名字。其中K药被称为ldquo豁免之王rdquo。
2014年9月4日，默沙东的K药仅用了164天，就获得了美国FDA的批准，获准上市。此前，百时美施贵宝的药物O已经在日本获批，此后罗氏的药物T (Tecentriq)也陆续获批。经过几年的竞争，2018年，K药成为全球最畅销的免疫检查点抑制剂。
2021年，该药全球年销售额为171.86亿美元，今年上半年销售额已超过100亿美元。不仅ldquo老对手rdquoo医学远远落后于mdashmdash2021年营收75.23亿美元，距离超越百时美施贵宝的秀美乐似乎只有一步之遥。
k的药王之路充满坎坷。
最新数据显示，2022年H1财报显示，辉瑞和马德纳的新冠肺炎疫苗销售额分别为220.75亿美元和104.56亿美元，其中辉瑞疫苗销售额同比增长95%。旧ldquo王rdquo秀乐虽然增速放缓，但销售额以100.99亿美元险胜K-medicine。
与此同时，百时美施贵宝/辉瑞的抗凝血药阿哌沙班和辉瑞的小分子药物帕昔洛韦在新冠肺炎的销售额也非常快，分别达到99.83亿美元和95.85亿美元。
而且K药的关键专利将在2028年面临到期的问题。
可以说K医在此ldquo王rdquo在竞争中，敌人处于腹背受敌、焦虑不安的状态。
但其所在的PD-1/PD-L1轨道是一个市场空间广阔但竞争激烈的领域。
根据Jost Sullivan的数据，预计到2023年，全球PD-1/PD-L1市场空间将达到639亿美元。早些年，业内估计中国相应的市场可以达到2000亿元到3000亿元，但最近几年，已经很疯狂了。内部体积rdquo在这种情况下，市场空间大幅萎缩，行业仍有望达到500亿元以上。
这也激发了全球医疗研发领域前所未有的ldquo氪rdquo锻炼身体。
自2014年药物K获得FDA批准以来，该公司的RD投资持续增加，到2020年达到135.58亿美元的峰值，是2014年的两倍多。RD累计投资接近760亿美元，居全球巨头之首。有业内人士分析虎嗅，这与公司近年来加大对K类药物临床试验的投入有关。
在中国，根据Yaozhi.com的统计，PD-1mdash是RD投资最多的药物。mdash君生物的特雷普利单克隆抗体已经消耗36.79亿元，远超第二名康力诺新冠肺炎疫苗mdashmdash8.55亿元。排名第四的恒瑞医药的karelizumab也花了7.4亿元。
IQVIA统计显示，全球有5761项涉及PD-1/PD-L1抑制剂的试验，2021年以来约90%的新研究是联合治疗。还包括大量的中国药企。
K医的研究远超同行。根据全球临床试验注册平台，近年来，围绕K药的临床试验总数接近2000个。
仅药物K和伦伐替尼的组合就有超过15个临床试验，涉及10多种癌症类型。除了肝细胞癌，还有子宫内膜癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、胶质母细胞瘤、胰腺癌。
同样，在这个平台上只能找到700多项关于胡梅尔的研究，尽管在过去的几十年里，这种药物已经提交了200多项专利申请，并建立了数百个专利墙。
K药如此大量的临床试验背后，也是巨大的资金投入。更糟糕的是，罗氏、辉瑞和其他竞争对手经常跟进这些研究。
这些都让K药的王者之路举步维艰，这不仅是营销上的比拼，更是适应症开发领域的全面战役，更是对企业RD能力、财力、耐力的全面考验。
出发地:伊克维亚关伟
ldquo医学rdquo勃然大怒？
PD-1，即抗程序性死亡受体-1疗法，其原理是通过提高人体免疫系统来检测和对抗肿瘤细胞。它可以阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活免疫T淋巴细胞发挥作用。
简单来说，这种疗法是踩在免疫细胞的ldquo上；Rdquo刹车；移除，让免疫细胞在对抗肿瘤中发挥新的作用。与传统化疗相比，新的治疗方法更加精确，并能在一定程度上避免对健康细胞的损害。类似的关卡还有很多，比如CTLA-4，拉格-3，但是目前PD-1/PD-L1是绝对占优的。
对于肿瘤治疗，PD-1/PD-L1产品的适应症之争带来了更多新的可能。
可以看出，全球已有20架PD-1/PD-L1获批。k有最多的指示mdashmdash30，涵盖至少19种癌症。
在2022年半年报中，默沙东还公布了多项与K药相关的监管里程碑，包括FDA批准的部分非小细胞肺癌手术后的辅助治疗，欧盟批准的4个适应症，涉及三阴性乳腺癌、直肠癌、胃癌、宫颈癌等多个癌症类型。
根据官方数据，针对特定患者，如ldquoPD-L1表达了ge；50% rdquo；对于晚期肺癌患者，K药甚至可以将他们的5年生存率提高5倍以上，从2014年的5%提高到31.9%。
默沙东曾在国际会议上宣称，K药对30多种癌症物种具有生物活性，其中有许多疾病一直没有很好的治疗方法，包括这次失败的三阴性乳腺癌和肝细胞癌。
但是，PD-1/PD-L1和K药都不是万能的ldquo灵丹妙药；。有临床专家告诉虎嗅，该药只对特定患者有效，总体有效率为20%至30%。
因为价格昂贵，在临床应用初期，仅延长几个月寿命，就有临床医生质疑这种新疗法是否值得，但费用是数倍，甚至十倍，高达百万。
同时，PD-1/PD-L1存在耐药性等问题。业内人士指出，这也是该类药物在联合治疗中不断研发的原因之一。
百济神州高级副总裁王来在接受21世纪新健康采访时表示，治愈意味着长期有效。研究的目的是将有效率提高到50%到100%，让所有的患者都能长期存活。
现在，用ldquo低垂的果实rdquo拿起，一直处于前列的K药开始频频碰壁。
根据默沙东官方公布的信息，2019年，K药在一线治疗胃癌、胃食管结合部腺癌、晚期肝癌、二线或三线治疗三阴乳腺癌等适应症的单药三期临床试验中失败。
此后，K类药物在联合治疗领域屡见报端。
除了此次公布的两项试验，还有广泛小细胞肺癌一线治疗的联合化疗、膀胱癌联合化疗、转移性去势抵抗性前列腺癌联合PARP抑制剂Olapani、不能切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌联合放化疗、三阴性乳腺癌联合化疗等。
也就是说，在三年多的时间里，K药至少有11个适应症研发失败，基本上都被业界看好了。
除了药物K，其他PD-1/PD-L1产品也经常受挫。比如上半年罗氏两连败就有PD-L1。
ldquo临床试验有成功有失败是非常正常的。rdquo一位在跨国药企工作多年的中国生物创始人告诉胡嗅嗅，然而，更频繁的失败也说明还有很多问题需要解决，ldquo关键是研究不够rdquo。
这意味着应该推动更多的基础研究而不是临床研究来挖掘这些药物的潜力。从商业角度来看，这些适应症的失效增加了K药乃至PD-1产品未来发展前景的不确定性。据《第一财经日报》报道，仅在肝脏恶性肿瘤领域的失败，就可能导致PD-1整体市场规模缩水20%以上。
你想继续吗？
近年来，随着生产效率的提高和竞争对手的增加，PD-1/PD-L1的价格不断降低。很多业内人士坚信，免疫疗法有望取代化疗成为癌症治疗的首选。
这让PD-1/PD-L1的研发一直保持清醒。截至2022年7月，我国已有14个此类药物获批，相关研发持续推进。
除了联合治疗，改变剂型mdashmdash从静脉输注改为皮下给药也成为新的竞争方向。ldquo这也是市场竞争的常用手段。rdquo业内人士告诉虎嗅。
这一改变可以将标准静脉输注的30至60分钟的给药时间减少到3至8分钟。而且还会让患者没有必要去大医院看病。
目前在这一领域，中国公司康宁杰瑞的PD-L1已经在国内获批，罗氏公司的产品三期临床试验已经宣告成功。辉瑞的产品进展比默沙东快，K药能否在这一轮竞争中受益还未可知。除了K药默沙东，急需新的利润增长点。
可以看出，默沙东最近动作频频。虽然计划以400亿美元收购生物技术公司Seagen的消息还停留在新闻层面，但默沙东确实与中国制药公司科伦药业就ADC项目达成了两项协议，总金额超过9.3亿美元。
根据默克的财报，从2018年到2021年，该公司在外部合作上至少花费了340亿美元。
这些努力可以创造一个新的ldquo神话rdquo来吗？
客观事实是，免疫治疗和PD-1/PD-L1等生物制药的兴起，为患者提供了更多的选择，既增加了企业RD费用的压力，也提高了肿瘤治疗的成本。
IQVIA数据显示，2021年，全球癌症治疗费用达1850亿美元，创历史新高。其中，检查点抑制剂的成本为350亿美元，是2016年56亿美元的6倍多。增长较快的慢性淋巴细胞白血病、肺癌、肾癌五年复合年增长率均在20%以上。
然而，对于创新药物行业，持续的RD也是必不可少的。ldquo军械库里有东西，关键时刻可以把子弹拿出来。rdquo前述生物科技公司创始人向虎嗅指出。因为过去几十年抗病毒药物研发的积累，所以在新冠肺炎疫情爆发后，疫苗和药物很快就推出了。
从这个意义上说，尽管制药公司会在RD决策中犯错误，实验会失败，但仍有必要进行持续的研究。一旦基础研究有了突破，他们也能更快地做出反应rdquo。毕竟这篇文章的主角ldquoRdquo这也是一堆默克在ldquo武器库rdquo很多年了，项目都卖的差不多了。这或许是中国制药公司最好的借鉴之处。